神经胶质瘤

神经胶质瘤简称胶质瘤，也称为胶质细胞瘤，是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，约占所有颅内原发肿瘤的一半。

目前神经胶质瘤的最终诊断还需要通过肿瘤切除术或活检术获取标本进行病理学诊断加以明确，以及影像学辅助诊断。

但是，一些分子学生物标志物对确定分子亚型和进行个体化治疗及判断临床预后具有重要意义。

组织标志物

IDH1和IDH2突变

IDH1基因第132位点的杂合突变出现于80%以上的低级别胶质瘤，包括星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤以及继发性胶质母细胞瘤，进一步研究显示IDH1突变型的预后明显好于野生型。因此，对于IDH1 基因突变的确定是病理学诊断和预后评估的重要参考指标。同时，可通过免疫组织化学方法检测IDH1基因突变的表达产物m DH1R132H的特异性抗体，有利于胶质瘤标记和鉴别诊断。

1p/19q共缺失

1p/19q共缺失最早发现于少突胶质细胞瘤样本中，在少突胶质细胞瘤中的发生率为80%~90%，2016年WHO最新分布的中枢神经系统肿瘤分类中，把少突胶质细胞瘤分为少突胶质细胞瘤（WHO-II级）及间变性少突胶质细胞瘤（WHO-III级）,又根据有无IDH1/2基因突变和1p/19q的缺失，把少突胶质细胞瘤和间变性少突胶质细胞瘤分为IDH突变型、1p/19q缺失型及未另行说明型。
如今1p/19q缺失已被明确纳入NCCN指南和中国胶质瘤诊疗共识等各大指南中，目前实验室检测方法主要有荧光原位杂交（FISH）、基于杂合性缺失分析的聚合酶链式反应（PCR）、阵列比较基因组杂交（CGH）和二代测序（NGS）。

ATRX突变

ATRX是神经胶质瘤标志物常见的分类之一，通常与其他各种标志物如 IDH1、P53、PARP1、GFAP、KI-67和EGFR2联合使用。近几年，科学家在胶质母细胞瘤的全外显子的研究中发现ATRX突变主要发生在青少年和年轻人患者中。在青年人的原发性胶质母细胞瘤患者中ATRX的突变频率大约是30%，而在成年人（>30岁）的原发性胶质母细胞瘤患者中ATRX的突变频率非常的低。在成年人的低级别胶质瘤患者中ATRX的突变频率普遍较高，与此同时这类患者经常伴随着IDH1和TP53基因的突变。

ATRX基因突变在儿童高级别胶质瘤和成年人低级别星形胶质瘤起着分子遗传标记物的作用，可以协助P53和IDH的突变情况对胶质瘤进行诊断，它们的检测也可用于指导评估胶质瘤患者的预后。

MGMT启动子甲基化状态

正常组织中，MGMT启动子区CpG位点一般处于非甲基化状态，随着肿瘤的发生,其启动子区出现了甲基化（MGMT甲基化在GBM中发生率20-45%；少突胶质细胞瘤中发生率60-80%;间变性星形细胞瘤40-50%）。若MGMT启动子甲基化，导致该基因沉默，同时该基因表达的蛋白量减少，压制了MGMT的活性，DNA修复作用降低，因此使肿瘤细胞对TMZ等烷化剂更加敏感。

MGMT启动子的甲基化状态是决定MGMT免疫组化上表达量的主要因素，因此在分子检测结果判读上，MGMT启动子甲基化阳性的患者，临床MGMT免疫组化的结果对应为阴性。

TERT启动子状态

TERT基因有助于在细胞繁殖后维持细胞生存。但是TERT基因启动子区域的突变导致癌细胞不会死亡。TERT启动子突变经常发生在胶质母细胞瘤和少突胶质瘤中。这种突变可以通过DNA测序进行检测，该检测结果可用于诊断和预后。

BRAF突变

多种不同癌症中都会出现BRAF基因突变，例如，BRAF突变通常表明是缓慢进展的毛细胞星形细胞瘤。但是，一种BRAF突变类型——BRAFV600E突变——可见于低级别和高级别肿瘤。可通过DNA测序检测这类突变，该检测结果可用于诊断和治疗

生物标志物检测能提高治疗的准确性，并帮助定位治疗选择的范围。如果检测出特定的突变，便可以接受更加精确靶向胶质瘤的治疗。

血液标志物

随着对神经胶质瘤研究的不断深入，分子机制和靶向治疗已经得到了更多的关注。未来的诊断和治疗将越来越多的依赖于生物标志物确定肿瘤的进展，再通过分子靶向治疗以特异性消除肿瘤细胞，从而建立个体化精确诊疗方案，最大化提高肿瘤治疗效果。

Plexin-B1

Semaphorin是调控神经系统轴突导向分子。Sema4D(CD100)是第一个被发现在免疫系统中表达的Semaphorin家族分子。Plexin-B1是CD100高亲和力受体。我们研究发现,Plexin-B1在正常人脑组织痕量表达,而高表达于人胶质瘤组织,且表达水平与胶质瘤恶性程度病理分级密切相关。流式细胞术分析显示,plexin-B1在胶质瘤细胞系U251上高表达,NK细胞系NK92上高表达CD100。

循环肿瘤细胞

肿瘤循环细胞(circulating tumor cells, CTCs)是存在于人体循环系统中的肿瘤细胞，具有3个典型特征：起源于原发肿瘤或转移、出现在血管中、参与血液循环。

虽然外周神经胶质瘤转移较为罕见，但在神经胶质瘤患者的血液中仍可以检测到CTCs。CTCs的鉴定对GBM的早期诊断具有重要的临床应用价值。

非编码RNA

非编码RNA (non-coding RNA, ncRNA)是指不编码蛋白质的RNA。其中包括rRNA、tRNA、snRNA、snoRNA和microRNA等多种已知功能的RNA，还包括未知功能的RNA。这些RNA的共同特点是都能从基因组上转录，但是不翻译成蛋白，在RNA水平上就能行使各自的生物学功能。而在神经胶质瘤的治疗过程中，miRNA作为潜在的诊断生物标志物，已在临床上展开大量研究。除miRNA之外，其他的功能性非编码RNA如长非编码RNA (long non-coding RNA, LncRNAs)及环状RNA (circular RNA, CircRNAs)在神经胶质瘤中同样具有辅助诊断或预后的潜力。

胰岛素样生长因子结合蛋白-2

胰岛素样生长因子结合蛋白-2 (insulin-like growth factor binding protein-2, IGFBP-2)是一种与胰岛素样生长因子(insulin like growth factor, IGF)具有高亲和力的蛋白，同时是有丝分裂的重要调节剂。在癌症研究方面，IGFBP-2的表达与磷酸酶张力蛋白基因(phosphatase and tensin homolog, PTEN)的功能紧密相关，而PTEN能够诱导IGFBP-2下调，而当癌症发生时，IGFBP-2的高水平表达与PTEN的丧失相关，因此，表达量升高的IGFBP-2可能成为癌症的预后标志物。

CD26

CD26/二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase-4, DPP4)是一种存在于身体许多细胞类型中的膜结合蛋白，并且以可溶形式存在于体液中。已有的证据表明，各种原发性肿瘤和转移灶都会在不同程度上表达CD26/DPP4。CD26具体通过调节肠促胰岛素激素、趋化因子等多肽活性，从而对肿瘤进程起到促进作用。神经胶质瘤中CD26/DDP4的上调促进了肿瘤进展，一种可能的机制是DPP4切割趋化因子CXCL12，在CXCL12刺激神经胶质瘤生长的同时诱导CXCL12上调。

总结

以上便是一些主要的组织来源和血液来源的神经胶质瘤标志物，随着病理学的发展和病理检测技术的进步，尤其是二代测序、DNA 甲基化谱等组学技术的提高，胶质瘤的遗传背景和发生发展机制逐渐清晰。会有越来越多的分子标志物被证明在胶质瘤的分类、分型、分级、预后和治疗等方面提供重要的帮助。

部分产品列表

部分参考文献

1、《Glioma》

作者：Weller Michael , Wick Wolfgang , Aldape Ken , Brada Michael , Berger Mitchell , Pfister Stefan M , Nishikawa Ryo , Rosenthal Mark , Wen Patrick Y , Stupp Roger , Reifenberger Guido

2、《Genetic and molecular epidemiology of adult diffuse glioma.》

作者：Molinaro Annette M , Taylor Jennie W , Wiencke John K , Wrensch Margaret R

3、《神经胶质瘤生物标志物研究进展》

作者：郝明炫, 梁有沣, 郭蕊, 李小宁, 李永超, 王磊, 喻长远, 杨昭. 神经胶质瘤生物标志物研究进展[J]. 生物工程学报, 2023, 39(4): 1445-1461.

4、《Advances in the molecular genetics of gliomas - implications for classification and therapy.》

作者：Reifenberger Guido , Wirsching Hans-Georg , Knobbe-Thomsen Christiane B , Weller Michael

5、《Plexin-B1:新的胶质瘤生物标志及免疫治疗靶点》

作者：张赟;李琦;庄然;高振辉;刘剑;李娟;杨安钢;程光;金伯泉；文献来源《第八届全国免疫学学术大会论文集2012年》

6、《ATRX immunostaining predicts IDH and H3F3A status in gliomas 》

作者：Azadeh Ebrahimi1,10, Marco Skardelly2,6,7,10, Irina Bonzheim3,10, Ines Ott1,10, Helmut Mühleisen4 , Franziska Eckert5,10, Ghazaleh Tabatabai6,7,8,9,10 and Jens Schittenhelm1,10*

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