2022年3月18日，麻省理工学院和哈佛大学等人在Science杂志发表了题为“Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins”的研究论文，该研究发现了一种新的细胞死亡方式-铜死亡。

该研究表明过量的铜促进脂酰化蛋白质的聚集和 Fe-S 簇蛋白的不稳定，导致蛋白质毒性应激并最终导致细胞死亡--铜死亡。

铜死亡依赖于线粒体呼吸——铜离子通过直接结合三羧酸循环途径中的硫辛酰化蛋白，导致硫辛酰化蛋白异常聚集，并干扰呼吸链复合体中的铁硫簇蛋白，引起蛋白质毒性应激反应，最终导致细胞死亡。在此过程中，FDX1和参与蛋白质硫辛酰化的六个基因是促进铜诱导死亡的关键基因，这些基因对线粒体有氧代谢至关重要。

铜是所有生物体必不可少的辅助因子，通过跨浓度梯度起作用的主动稳态机制将细胞内铜浓度保持在非常低的水平，以防止对细胞有害的游离铜的积累。

当 Cu2+ 在依赖线粒体呼吸的细胞中过度积累 (Cu2+ 通过铜离子载体运入细胞)，Cu2+ 与硫辛酰化 DLAT 结合，诱导 DLAT 的异聚化。不溶性 DLAT 的增加导致细胞毒性，诱导细胞死亡。

蛋白质硫辛酰化修饰是一种保守的赖氨酸翻译后修饰，只发生在涉及 TCA 循环的四种蛋白，其中就包括 DLAT。DLAT 是丙酮酸脱氢酶复合体 (PDH Complex) 组分之一，丙酮酸脱氢酶可催化 TCA 循环中的丙酮酸脱羧生成乙酰辅酶 A。

FDX1 (一种还原酶、Elesclomol 的直接靶标) 作为蛋白质硫辛酰化修饰的上游调节因子，一方面，参与调节蛋白质 (包括 DLAT) 的硫辛酰化。另一方面，FDX1 将 Cu2+ 还原成更具毒性的 Cu+，导致 Fe-S 簇蛋白合成的抑制，诱导细胞死亡。

铜的稳态主要依赖与三个铜转运蛋白 SLC31A1、ATP7A、ATP7B，SLC31A1 负责摄入铜，ATP7A 和 ATP7B 负责转出铜。铜稳态失调导致的细胞死亡与铜离子载体诱导的细胞死亡的机制一致。

目前的铜死亡研究领域正在兴起，铁死亡研究领域热度高涨不下，它们代表的金属离子依赖性细胞死亡领域当前属于热门方向，铜死亡仍然有很多全新的靶标待发现。