1.Hedgehog信号通路的定义

Hedgehog信号通路（Hh信号通路）最初在果蝇胚胎发育中被发现，是一种进化上高度保守的信号传导通路，因突变后的果蝇表面呈类似刺猬的短刺而得名“刺猬”（即Hedgehog）。该通路通过调节细胞增殖、分化和组织形态建成等多种生物过程，对胎儿发育和成体组织的稳态维持至关重要。

2.Hedgehog信号通路的核心组成

①Hedgehog (Hh) 配体

在脊椎动物中，主要有三种Hedgehog配体，即Shh、Ihh、Dhh。Shh在胚胎发育、神经管发育和成体组织再生中起着至关重要的作用。Ihh的功能主要与睾丸中的软骨细胞分化有关，还直接控制软骨细胞增殖和成骨细胞功能，参与骨骼和软骨的发育。Dhh是性腺组织发育的关键调节因子，在生殖组织发育中具有特定的作用。

②受体和共受体

作为Hh配体的主要受体Ptch（12次跨膜蛋白）和作为信号传导的G蛋白偶联受体smo（七次跨膜蛋白）是构成该通路的关键受体。在没有Hh配体存在时，Ptch抑制Smo的活性，从而阻止信号传导。当Hh配体结合到Ptch时，Ptch对Smo的抑制被解除，允许Smo激活并开始信号传导。此外，共受体即Boc、Gas1等与Ptch1/2形成异源多分子复合体，参与调节Hh信号的传导。

③核转录因子

GLI家族转录因子是Hh信号通路的下游效应分子，包括Gli1、Gli2和Gli3。具有转录激活和抑制因子的作用。

在Hh信号通路未激活时，Gli蛋白以抑制性形式存在，与Sufu蛋白结合并被磷酸化，从而抑制其转录激活活性。当Hh信号被激活时，Smo通过抑制Sufu的作用来释放Gli蛋白，使其得以去磷酸化并转化为激活形式。激活的Gli蛋白（如GliA）能够进入细胞核，激活或抑制目标基因的表达。

④信号靶基因

Hh信号通路调控多种基因的表达，包括Ptch1/2、Gli1、Bmi1、Myc、CycD和CycE等，这些基因参与细胞增殖、分化和组织发育。

⑤其它中间分子

包括sufu、kif7和Gpr161，其中Sufu可与Gli蛋白结合，防止其核转位和激活。Kif7是一种动力蛋白，参与Gli蛋白在初级纤毛中的运输。Gpr161是G蛋白偶联受体，可能与cAMP信号通路相互作用，调节Hh信号。

3.Hedgehog信号通路的分子机制

根据Hedgehog信号通路激活后是否依赖转录因子GLI发挥生物学效应，Hedgehog信号通路激活可分为经典和非经典两种不同的途径。

SOURCE KEGG

1.经典途径:受体细胞对信号传递关闭。在没有Hedgehog配体的情况下，Ptch1抑制Smo。脂质Smo抑制剂与Smo的MTD区域结合，抑制Smo活性，并将Smo限制在细胞质中。在Ift-A和Tulp3存在的情况下，Gpr161定位于纤毛。Gpr161诱导PKA活性，PKA使Sufu/Gli复合物磷酸化。驱动蛋白Kif7然后将复合体传输到纤毛尖端。Sufu被GSK3β进一步磷酸化; Gli被CK1和GSK3β进一步磷酸化。然后，复合物发生分离，Gli通过蛋白质酶解而被加工成Glir，Glir随后进入细胞核以抑制目标基因的转录。

2.非经典途径:受体细胞对信号转导开放。Hedgehog配体存在时，Ptch对Smo的抑制被释放，Ptch被转运到溶酶体进行降解。辅助受体Boc和Gas1可分别与Ptch1和Ptch2相互作用形成受体复合物，从而促进或抑制信号转导。细胞内脂质Smo抑制剂配体的浓度降低，Smo形成活化的二聚体形式，其由驱动蛋白Kif3和Evc-Evc2蛋白转运至基底外侧附近的纤毛膜。然后，Smo羟基末端通过CK1和GRK2的磷酸化而完全激活。

Smo激活后，Gpr161返回细胞质。与此同时，激活的Smo抑制PKA活性，并且不足以使Sufu/Gli复合物磷酸化。未磷酸化的复合物通过驱动蛋白Kif7运输到纤毛尖端。未磷酸化的Suf因泛素化而降解; Gli被CK1磷酸化形成Glia。Glia进入细胞核以促进相关靶基因的转录，例如Ptch1/2（充当信号传递负调节因子）、Gli1（放大信号）、Bmi1（编码转录抑制因子）以及Myc、Cyclin D和Cyclin E（编码细胞周期调节因子）。

文献引用;

【1】Jing, J., Wu, Z., Wang, J. et al. Hedgehog signaling in tissue homeostasis, cancers and targeted therapies. Sig Transduct Target Ther 8, 315 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01559-5

【2】Yang, X., Sun, W., Jing, X. et al. C/EBP homologous protein promotes Sonic Hedgehog secretion from type II alveolar epithelial cells and activates Hedgehog signaling pathway of fibroblast in pulmonary fibrosis. Respir Res 23, 86 (2022). https://doi.org/10.1186/s12931-022-02012-x

【3】Sigafoos AN, Paradise BD, Fernandez-Zapico ME. Hedgehog/GLI Signaling Pathway: Transduction, Regulation, and Implications for Disease. Cancers (Basel). 2021 Jul 7;13(14):3410. doi: 10.3390/cancers13143410. PMID: 34298625; PMCID: PMC8304605.

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