1.泛素化修饰定义

泛素（Ubiquitin，Ub）是一种广泛存在于真核细胞中的由76个氨基酸组成的小分子蛋白质。泛素化修饰是将一个或多个泛素分子 (Ubiquitin，Ub) 在一系列酶 (E1、E2、E3) 的催化作用下与底物蛋白质分子共价结合的修饰过程，该反应过程涉及3种酶的作用即泛素激活酶（E1）、泛素结合酶 （E2）和泛素连接酶（E3）。泛素化修饰具有调节蛋白质稳定性、细胞信号转导、细胞周期调控、DNA损伤修复以及炎症与免疫等功能。此外，去泛素化酶（DUBs）催化的去泛素化（Deubiquitination）可以移除底物的泛素分子，也就是说泛素化修饰是一个可逆过程。

2.泛素化修饰过程

泛素化是一种ATP依赖性级联过程，将泛素分子连接到底物蛋白上。

①泛素的激活：E1泛素激活酶利用ATP提供的能量在泛素C端赖氨酸(Lys)残基上的羧基基团与自身的半胱氨酸(Cys)残基上的巯基基团间形成高能硫酯键，形成Ub-E1复合体，从而激活泛素分子。

②泛素的结合：Ub-E1复合体通过转脂作用将Ub转移到E2泛素结合酶并生成Ub-E2复合体。

③泛素的连接：Ub-E2酶复合体将Ub转移到靶蛋白上。该过程包含两种途径，第一种是通过E3泛素连接酶特异性识别靶蛋白之后直接将Ub的C端连接到靶蛋白赖氨酸（Lys）残基的ε-氨基；第二种是Ub-E2先通过转脂作用转移到E3连接酶，再经过特异性识别后转移至靶蛋白上。

3.泛素化修饰关键酶

①E1激活酶：目前已在人类中发现 8 种 E1 酶，但只有 2 种已知启动 Ub 的结合 (UBA1 和 UBA6)。

②E2结合酶：目前发现大约有50多种，主要为UBE2家族基因。

③E3连接酶：已发现超过600种，主要包括HECT（homologous to the E6AP carboxyl terminus）家族、RING（Really Interesting New Gene）家族、RBR（RING-between RING-RING）家族和U-box家族。

④去泛素化酶（De-Ubiquitinations，DUBs）：目前已在人类中发现约100种DUBs，根据序列和结构域保守性可分七个家族：泛素特异性蛋白酶（USP）、泛素C端水解酶（UCH）、卵巢肿瘤蛋白酶（OTU）、含Machado-Joseph结构域蛋白酶（MJD）、MINDY家族、ZUFSP家族以及JAMM金属蛋白酶家族。

4.泛素化修饰临床意义

泛素化修饰在临床疾病的研究上具有重要意义，包括癌症、神经退行性疾病等领域。

癌症：泛素化修饰对于关键肿瘤抑制蛋白（如p53）和致癌蛋白（如c-Myc）的稳定性具有调节作用，因此研究泛素化修饰对于治疗癌症和研发抗癌药物具有重要意义。 

神经退行性疾病：某些神经退行性疾病与蛋白质泛素化修饰异常导致的蛋白质错误折叠和聚集有关。因此研究泛素化修饰可以探索神经退行性疾病的发生机制，包括阿尔茨海默病、帕金森病等。 

其它：泛素化修饰参与NF-κB等炎症信号通路的调控，对治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫病具有重要意义。此外泛素化修饰研究对于药物新靶点的开发也扮演着重要角色。

文献引用

【1】Liu, F., Chen, J., Li, K. et al. Ubiquitination and deubiquitination in cancer: from mechanisms to novel therapeutic approaches. Mol Cancer 23, 148 (2024). https://doi.org/10.1186/s12943-024-02046-3

【2】Sun, T., Liu, Z. & Yang, Q. The role of ubiquitination and deubiquitination in cancer metabolism. Mol Cancer 19, 146 (2020). https://doi.org/10.1186/s12943-020-01262-x

【3】Cell 165, March 24, 2016 ©2016 Elsevier Inc. DOI http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.03.003

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